公元278年春季，一直筹划吞并吴国的荆州前线主帅羊祜突然病重，临终前，羊祜向司马炎举荐杜预接替其职。受命之后，杜预前往荆州，积极进行军事部署，并决定先行拿下吴国的西大门一一西陵。

其时西陵的守将张政，虽然不及逝于公元274年的名将陆抗，但军事才能同样不可小觑。为了除去张政，杜预实施一条借刀杀人之计，他从军中选出一批精壮将士，突袭张政并致其吃亏。张政惧怕孙皓问罪，没有如实报告此次遭败情况。杜预深知孙皓生性多疑，就让那些俘虏返回吴国，到处传讲张政被袭之事。孙皓大怒，召回张政，任命武昌监刘宪接替张政。大战前夕易帅，吴国军心动荡，由此先输一着。

但就在杜预准备对吴国发动总攻之时，驻守扬州的晋军主帅王浑，声称吴国已经动员倾国之兵，准备攻打晋国。这一消息，促使反对伐吴的官员贾充、荀勖等人频繁上书劝谏。司马炎不得已，便令暂停灭吴计划。

杜预得知司马炎变卦，非常着急。他连续三次上书司马炎，坚持伐吴之战不可拖延。第三次上书时，凑巧大臣张华正陪司马炎下棋。张华看罢杜预之信后，立即停止下棋，恳求司马炎采纳杜预建议。这次司马炎终于下了决心，命令杜预迅速发兵南征。

二十多万晋军，兵分六路，水陆齐进。虽然此战杜预不是主帅，只为西线指挥，但整个灭吴之役的走向，一如杜预所预判的那般发展，充分体现了他的卓越军事才能。

西晋灭吴，结束了汉末三国以来山河分裂割据状态，促使中国重归一统。杜预因功进封当阳县侯，增加食邑至九千六百户，其子杜耽也受封为亭侯，食邑千户。

杜预受赏后，返回襄阳继续领军。期间多次反对"天下安定就要废弃军备"的观点，认为"天下虽安，忘战必危"，他在提醒军队将士们将防御重点转至对付当地少数民族方面的同时，多次上书请求退职，让年轻将帅领衔，但不被朝廷允许。

公元285年，杜预被征调中央任司隶校尉，加位特进。不料在赴任途中逝世邓县，终年六十三岁。追赠征南大将军、开府仪同三司，谥号"成"。

公元647年，唐太宗诏令历代先贤先儒二十二人配享孔子，内中包括杜预。公元782年，唐德宗追封古代名将六十四人，设庙享奠，杜预在列。宋朝仿唐设庙，故杜预成为明朝之前唯一同时进入文庙和武庙的历史人物。

杜预还有一个身份，那就是杜甫是他的第十三代子孙。