公元198年，刘备被吕布追打，前来归附曹操。程昱提醒曹操："刘备非池中之物。"建议斩之，以绝后患，但曹操不听。

第二年，袁术欲北上与其兄袁绍勾联，刘备向曹操要兵，表示愿去拦击袁术，曹操同意。闻知此事，程昱即刻赶往曹营阻止，说刘备得兵，必滋异心。曹操如梦初醒，但已追至不及。果然，袁术病死后，刘备转道徐州，杀了曹操所任徐州刺史车胄，举兵背反曹操。

官渡之战开战初始，袁绍大军需要通过程昱所守的鄄城，其时程昱手下仅有七百兵卒，曹操欲派两千援兵过去，程昱拒绝："袁绍为人自大，主公不增兵于我，袁绍不会攻城，如若授兵于我，袁绍必攻，区区三千兵卒，安能抵御十万虎狼？"果然，袁绍不屑鄄城，擦城而去。

曹操惊异程昱此番判断，对贾诩感慨道："程昱的勇胆，超过了战国时期的勇士孟贲和夏育。"

公元208年，曹操南征荆州，刘琮不拒而降。栖居樊城的刘备闻风逃奔东吴求助。当时多人认为孙权必杀刘备，程昱却说："刘备向有英名，且手下关羽、张飞皆是万人之敌，故孙权必会与其结盟。"事后果然证明了程昱的判断。

荆州既得，曹军势力鼎盛。一天，曹操对程昱感慨："当初兖州之败，若非你劝我别附袁绍，我现在怎能来到这里？"

程昱答："此所谓'知足不辱'是也，时下该轮到我急流勇退的时候了。"于是向曹操缴还兵权，阖门不出。

公元211年，曹操亲自征伐韩遂、马超。行前，曹操恳求程昱帮助留守的曹丕参知军事。期间曹丕镇压叛军，获得俘虏，欲予尽斩。程昱劝导宽恕降者，但曹丕不听。程昱便不再作声。曹丕后来有所醒悟，暂缓杀虏。不久曹操指令到达："不可诛杀，收心为要。"曹操对程昱劝导曹丕之举，甚为感谢。

程昱是个文人，文人多有个性。程昱生性刚戾，与人多有不和。有人因恨程昱过于自傲，告其谋反，但曹操不仅不理，反而对程昱予以更加优待。

公元220年，曹丕代汉称帝。程昱复为卫尉，进封安乡侯，增邑三百户，并前共有八百户。同时分封其两子为列侯。期间程昱谢世，曹丕闻之恸哭，追授其车骑将军，谥曰肃，寿八十。

公元233年，程昱从祀于曹操庙庭。